Genetica | genexpressie
English: Genetics

Genexpressie

Transcriptie en translatie

Schematische weergave van genexpressie door de aanmaak van messenger RNA en translatie van de code naar eiwitten. De letters bij het DNA en RNA staan voor bepaalde nucleotiden. Drie nucleotiden in het RNA vormen samen een codon, dat een bepaald aminozuur codeert in het eiwit. Aminozuren in het eiwit zijn aangegeven met letters: V, H, L, T, P en K.

Het DNA bepaalt het functioneren van een cel door de aanmaak van eiwitten. Eiwitten zijn lange complexe moleculen, die uit ketens van aminozuren bestaan. Ze worden niet aangemaakt door het DNA zelf, maar door zogenaamd messenger RNA (mRNA). Dit is een RNA-molecuul dat langs het DNA wordt aangemaakt, waarbij het DNA als sjabloon dient. RNA bestaat meestal uit een enkele keten van ribose-fosfaat – in tegenstelling tot de dubbele keten van desoxyribose-fosfaat bij DNA – waaraan net als bij DNA nucleobasen vastzitten. In RNA is de complementaire base voor adenine (A) niet thymine (T), maar uracil (U). Het proces waarbij langs de DNA-keten messenger RNA wordt aangemaakt heet transcriptie. Het gevormde messenger RNA heeft een overeenkomende volgorde van nucleotiden als het DNA.

Na de transcriptie van het DNA wordt het aangemaakte messenger RNA-molecuul gebruikt om voor de synthese van eiwitten. De volgorde van de nucleotiden in het RNA wordt daarbij vertaald naar een volgorde van de aminozuren. Dit proces wordt translatie genoemd. Elke groep van drie nucleotiden (een zogeheten codon) correspondeert met een van de twintig mogelijke aminozuren in het eiwit. Deze relatie tussen RNA en het aangemaakte eiwit wordt de genetische code genoemd.[22] Het proces van genexpressie werkt slechts in een richting: informatie wordt van het RNA omgezet in eiwitten, maar niet van eiwitten in RNA. Dit principe wordt het centrale dogma van de moleculaire biologie genoemd.

Schematische voorstelling van de transcriptie van het DNA (blauw) naar mRNA (groen). Het enzym RNA-polymerase schuift langs de DNA-keten en zorgt voor polymerisatie van de nucleotiden op basis van de complementaire matrijsstreng.
Schematische voorstelling van de transcriptie van het DNA (blauw) naar mRNA (groen). Het enzym RNA-polymerase schuift langs de DNA-keten en zorgt voor polymerisatie van de nucleotiden op basis van de complementaire matrijsstreng.

Transcriptie

Transcriptie begint wanneer RNA-polymerase bindt aan een specifieke volgorde van nucleotiden. Zo’n plaats in het DNA heet de promotor. Meestal bevindt de promotor zich aan het begin van een gen. Als RNA-polymerase zich aan een promotor heeft gebonden, verbreekt het vanaf die plaats de waterstofbruggen tussen de twee DNA-ketens. De helixstructuur verdwijnt en de ketens gaan uit elkaar. Het RNA-polymerase leest één van de DNA-strengen, de zogenaamde matrijsstreng af in de richting 3’ naar 5’. De andere streng heet de coderende streng. RNA-polymerase bindt vrije RNA-nucleotiden uit het kernplasma aan de DNA-nucleotiden van de matrijsstreng.[23]

Doordat het RNA-polymerase opnieuw een specifieke basenvolgorde in het DNA tegenkomt (de terminator), stop de transcriptie. RNA-polymerase laat los en het RNA-molecuul verlaat het enzym. Bij eukaryoten worden sommige genen voortdurend, niet zelden direct achtereenvolgens, door RNA-polymerase afgelezen voor een constante eiwitsynthese.[23]

Translatie

Verschillende tRNA-moleculen (blauw) voegen één voor één aminozuren toe aan de aminozuurketen in het ribosoom (groen). De mRNA-code wordt vertaald naar een polypeptide.
Verschillende tRNA-moleculen (blauw) voegen één voor één aminozuren toe aan de aminozuurketen in het ribosoom (groen). De mRNA-code wordt vertaald naar een polypeptide.

Het gevormde mRNA komt in het cytoplasma terecht en gaat daar een binding aan met een ribosoom. Cellen hebben in het cytoplasma altijd een voorraad van aminozuren voor de eiwitsynthese. Tijdens de translatie worden de aminozuren aan elkaar gekoppeld tot polypeptiden in een volgorde die bepaald wordt door een mRNA-molecuul.[24] tRNA-moleculen binden aminozuren uit het cytoplasma en vervoeren ze naar het ribosoom. Het ribosoom schuift stapsgewijs langs de mRNA-streng, codon na codon. Bij iedere stap wordt een nieuw aminozuur ingebouwd.[d] Aan het eind van de mRNA-keten zit een stopcodon, waaraan geen tRNA kan hechten. Hier stopt de translatie.

De volgorde van aminozuren in een eiwit bepaalt de ruimtelijke structuur van het eiwit. De ruimtelijke structuur bepaalt op zijn beurt de functie van het eiwit.[26] Eiwitten kunnen bindingen aangaan met andere eiwitten en simpelere moleculen, of als enzym werken door een reactie tussen de stoffen waarmee het gebonden is mogelijk te maken (zonder dat de structuur van het eiwit zelf daarbij verandert). De structuur van eiwitten is dynamisch: het eiwit hemoglobine kan buigen bij het vangen, transporteren en weer loslaten van zuurstof in het bloed.[27]

Niet-coderend DNA

Bij veel organismen bestaan grote delen van het genoom uit DNA dat niet overgeschreven wordt naar messenger RNA. Van de delen die wel voor transcriptie van RNA worden gebruikt, worden vervolgens ook niet alle delen voor translatie gebruikt. mRNA wordt namelijk na aanmaak ontdaan van bepaalde stukken, door een proces dat splicing genoemd wordt. De delen die uiteindelijk voor translatie gebruikt worden worden exons genoemd; delen die bij splicing verwijderd worden uit het mRNA heten introns. Door een proces dat splicing genoemd wordt worden de introns niet in het RNA vertaald. Delen van het DNA die geen duidelijke functie hebben worden samen junk-DNA genoemd.

Er is geen verband tussen de complexiteit, grootte of intelligentie van een organisme en de grootte van het genoom. Sommige salamanders hebben bijvoorbeeld veertig maal zoveel DNA als de mens in elke cel. Zoogdieren en bedektzadigen hebben relatief veel junk-DNA. Het gebrek aan overeenkomst tussen complexiteit en de grootte van het DNA van een organisme wordt de C-value paradox genoemd.[28] De verklaring is dat sommige organismen blijkbaar meer niet-coderend DNA hebben dan andere.

Werking van erfelijke aandoeningen

1downarrow blue.svg Zie ook het kopje 'Genetische verandering'
De werking van een erfelijke aandoening die wordt doorgegeven met een recessief allel op het maternaal X-chromosoom.

Wanneer een enkel nucleotidenpaar in het DNA van volgorde verwisselt, kan dit een verandering in de volgorde van aminozuren in het aangemaakte eiwit hebben. Omdat de volgorde van de aminozuren de ruimtelijke structuur van het eiwit bepaalt, betekent dit dat de verandering tot gevolg kan hebben dat andere delen van het eiwitmolecuul naar buiten gedraaid liggen. Dit kan de interactie van het eiwit met andere moleculen veranderen. Omdat de verandering (mutatie) zich in het DNA bevindt, kan deze worden doorgegeven aan nakomelingen. Men spreekt dan van een erfelijke aandoening.

Zo is bij de mens de erfelijke aandoening sikkelcelanemie het gevolg van een enkele verwisseling van twee nucleotiden op het DNA, die toevallig op de plek liggen die de aanmaak van het β-globinedeel van hemoglobine bepaalt. Dit zorgt ervoor dat een enkel aminozuur in de aangemaakte hemoglobine anders ligt, waardoor het eiwit een andere structuur heeft.[29] Sikkelcel-versies van hemoglobine maken bindingen met elkaar, waardoor ze de vorm van rode bloedcellen die de hemoglobine door het lichaam vervoeren veranderen. De rode bloedcellen kunnen daardoor niet goed meer door de bloedvaten bewegen en vormen opstoppingen, die de symptomen van de ziekte veroorzaken.

Nature en nurture

1rightarrow blue.svg Zie nature-nurture-debat voor het hoofdartikel over dit onderwerp.
Een siamese kat. Het verschil in donkere en lichte delen van de vacht wordt veroorzaakt door een mutatie in het enzym dat pigment aanmaakt. In warme lichaamsdelen functioneert het enzym niet, zodat de vacht daar licht blijft.

Hoewel genen alle informatie bevatten die een organisme nodig heeft om te kunnen functioneren, heeft de omgeving waarin het organisme zich bevindt een belangrijke invloed op het fenotype. De interactie tussen genotype en fenotype wordt wel "nature" (aanleg) versus "nurture" (opvoeding) genoemd. Een opmerkenswaardig voorbeeld is de vachtkleur van de siamese kat. Bij deze katten zorgt een temperatuurgevoelige mutatie ervoor dat het enzym dat pigment aanmaakt alleen functioneert bij lagere temperatuur. Op de warmste plekken van het lichaam wordt daarom geen pigment aangemaakt en heeft de kat een lichte kleur. In lichaamsdelen die uitsteken en daarom kouder zijn, zoals poten, staart, snuit en oren, functioneert het enzym wel, waardoor deze een donkere kleur hebben.[30]

Een ander voorbeeld is de menselijke erfelijke aandoening fenylketonurie. De mutatie zorgt ervoor dat het lichaam het aminozuur fenylalanine niet kan afbreken. Het teveel aan fenylalanine wordt dan omgezet in het giftige fenylpyruvaat, wat tot mentale retardatie en hersenschade kan leiden. Een patiënt die een dieet zonder fenylalanine volgt, zal de symptomen echter voorkomen.[31]

Om vast te stellen welke omgevingsfactoren een rol spelen bij een bepaalde aandoening, worden vaak eeneiige tweelingen bestudeerd. Omdat een eeneiige tweeling uit dezelfde zygote is gegroeid, hebben ze hetzelfde genetisch materiaal. Door te vergelijken hoe vaak beide leden van de tweeling de aandoening hebben vergeleken met gewone broers en/of zussen, kan worden bepaald hoeveel invloed de omgeving heeft op de aandoening.[32]

Genregulatie en epigenetica

Een gen is actief wanneer het door transcriptie in messenger RNA wordt omgezet en voor de codering van eiwitten gebruikt wordt. Organismen hebben duizenden genen, maar niet elke gen is op elk moment actief. De mechanismen waarmee een cel eiwitten aanmaakt die voor het functioneren van de cel van pas komen, worden genregulatie genoemd.[33] Genregulatie verloopt in eukaryoten door middel van transcriptiefactoren. Dit zijn eiwitten die zich aan het begin van een gen binden, waardoor ze de transcriptie van het gen ofwel stimuleren, ofwel onmogelijk maken. Bij bacteriën, zoals Escherichia coli, zijn genen gegroepeerd in een serie (operon). Een operon is bijvoorbeeld verantwoordelijk voor de productie van een nutriënt. Wanneer het nutriënt al in de cel aanwezig is, zijn deze genen niet nodig. Het nutriënt gaat een binding aan met een repressor-eiwit, dat daardoor zodanig van ruimtelijke structuur verandert dat het met de genen bindt. Dit maakt de genen inactief zodat de biosyntheseroute wordt stilgelegd.[34]

Transcriptiefactoren binden aan DNA-helix (oranje) om de transcriptie van genen te activeren.

Genregulatie is bij meercellige organismen zoals dieren en planten een essentieel gegeven. Omdat in zulke organismen de cellen zeer uiteenlopende functies kunnen hebben, worden sommige genen alleen in bepaalde cellen gebruikt, terwijl ze in andere cellen inactief blijven. Hoewel alle cellen van het organisme hetzelfde DNA bevatten, gebruiken ze afhankelijk van hun functie verschillende delen ervan. Het belang van dit mechanisme is met name duidelijk tijdens de (embryonale) ontwikkeling. Door genen op het juiste moment aan te zetten zijn cellen in staat zich te differentiëren, zodat gespecialiseerde weefsels en organen kunnen ontstaan.

In eukaryoten geven cellen bij de celdeling bepaalde structuren in het chromatine door aan hun dochtercellen. Zulke structuren liggen in feite op het DNA, maar zijn geen onderdeel van de nucleotidevolgorde. Ze worden daarom epigenetisch genoemd.[35] Cellen van hetzelfde organisme kunnen verschillende epigenetische structuren hebben, waardoor ze zich ook onder dezelfde omstandigheden verschillend kunnen ontwikkelen en gedragen. Sommige epigenetische kenmerken zijn overerfbaar en vormen daarmee een van de weinige uitzonderingen op het principe dat alleen DNA erfelijke eigenschappen bepaalt. Een voorbeeld van een dergelijke uitzondering zijn paramutaties, veranderingen in de ruimtelijke structuur van een allel die door het homologe allel worden veroorzaakt.[36]